Le Isole Tremiti nonostante debbano, a ragione, la propria fama alla loro bellezza paesaggistico-naturalistica, rivestono un ruolo molto importante anche da un punto di vista storico-culturale, tanto da poter essere considerate un "museo a cielo aperto".
Le Isole Tremiti sono state abitate sin dall’epoca neolitica come testimoniano numerosi ritrovamenti di villaggi sull’ isola di San Domino risalenti al VII – VIII secolo a.C. Sull’isola di S. Nicola, invece, sono stati rinvenuti fori di palificazione di una capanna dell'Età del Ferro, fosse sepolcrali attribuibili all'età classica ed ellenistica.

Il loro antico nome era "Insulae Diomedeae", in onore eroe greco Diomede: la Leggenda narra che Afrodite, dea dell’ amore, trasformò i suoi compagni in "diomedee", rari uccelli di mare, che nidificano sui calcari di S. Domino.
Il nome “Tremitis”, da cui l’odierno Tremiti, compare per la prima volta nei manoscritti di età medioevale e dovrebbe richiamare l' antica attività sismica che avrebbe portato le attuali isole a distaccarsi dal gargano.

E’ proprio in età medioevale (IX secolo D.C.) che secondo il Chartularium Tremitense nasce il primo centro religioso delle Isole Tremiti, opera dei monaci Benedettini dipendenti dall' Abbazia di Montecassino.
E’ certo che nell’ XI secolo d.c. l’abbazia raggiunse un periodo di estremo splendore, avendo esteso a dismisura i propri possedimenti e le proprie ricchezze: la potenza economico-culturale di questo periodo è testimoniata dal fatto che in quel periodo furono ospiti dell’ abbazia Federico di Lorena, futuro Papa con il nome di Stefano X e Desiderio, in seguito Papa con il nome di Vittorio III e da una bolla di Alessandro IV del 22 Aprile 1256 che conferma la consistenza dei beni posseduti dai monaci su tutto l’arcipelago.
Ma proprio l’ estremo splendore di questo periodo segna l’inizio della decadenza: da un lato le tensioni con l’abbazia di MonteCassino, da cui si rivendicava l’indipendenza, dall’altro i contatti con i dalmati, invisi alla santa sede, portarono ad un collasso morale, che portò, nel 1237, il Cardinale Raniero da Viterbo a incaricare il Vescovo di Termoli di sostituire l'ordine dei Benedettini con l'ordine dei Cistercensi di San Bernardo, che ampliarono e fortificarono l’abbazia con l'aiuto del Re Carlo D'Angiò. Tutto ciò però non fu sufficiente contro le incursioni dei pirati slavi, che portarono nel 1334 alla completa scomparsa dell'ordine e alla distruzione di gran parte del complesso monastico.
Fonti storiche parlano di un inganno grazie al quale i pirati dalmati riescono ad espugnare la fortezza: i pirati fingono la morte del loro condottiero chiedendo per lui una sepoltura sull'isola. La bara viene condotta fino alla chiesa di S. Nicola dai pirati disarmati ma durante la celebrazione sacra il capo viene fuori dalla bara con le spade per i propri uomini. E’ una strage a cui nessun monaco sfugge.

In seguito a ciò l'isola rimane disabitata per decine di anni e diversi ordini religiosi rifiutarono di trasferirsi sulle isole fin quando nel 1412 Papa Gregorio XII invia una congregazione di canonici Lateranensi, che la restaurarono in ricco stile rinascimentale, trasformando l'esterno in una possente fortezza e riportandola all'antico splendore.
A questo, seguì un lungo periodo di declino dovuto alle frequenti invasioni turche e ad una profonda crisi economica. La crisi si accentuò fino a quando Ferdinando IV, successo a Carlo III, nel 1782 soppresse l'Abbazia, incamerando i beni nel Regio Demanio. Nel 1792 istituì a Tremiti una colonia penale che rimase attiva fino al 1926. Nel 1932 le Tremiti divennero comune autonomo. Durante il periodo fascista, Mussolini vi stabilisce il confino di polizia, inviandovi confinati politici e delinquenti comuni.
L’ Amministrazione delle Isole è rivolta negli ultimi decenni alla valorizzazione e allo sviluppo turistico delle stesse, che rappresentano uno dei luoghi più belli e incontaminati d’Italia.